Genetische risicoscore voor LMD: motivatie voor leefstijlverandering?

Geschreven door drs. A. de Breuk, dr. L. Haer-Wigman en prof. dr. A.I. den Hollander

In het oktobernummer van MaculaVisie 2020, nr. 3 is uitgebreid ingegaan op de relatie tussen voeding en leeftijdgebonden macula-degeneratie (LMD). Zo werd duidelijk dat een gezonde leefstijl en een evenwichtig voedingspatroon het risico op het voortschrijden van LMD kan vertragen. Ook werd er aandacht besteed aan een persoonlijk risicoprofiel, wat mogelijk een positieve invloed heeft op de bewustwording van en het gemotiveerd werken aan de eigen gezondheid. Een onderdeel van dit persoonlijke risicoprofiel is de genetische risicoscore (GRS). In dit nummer zullen we de genetica van LMD verder bespreken en ingaan op (de rol van) de GRS.

Drs. A. de Breuk en prof. dr. A.I. den Hollander zijn beiden werkzaam op het Department of Ophthalmology van het Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, onderdeel van het Radboudumc in Nijmegen. Dr. L. Haer-Wigman is werkzaam op het Department of Human Genetics van het Donders Centre for Neuroscience, ook een onderdeel van het Radboudumc.

Erfelijke en niet-erfelijke factoren spelen een rol bij het ontstaan van LMD

LMD is zoals we dat noemen een multifactoriële aandoening. Dit betekent dat meerdere factoren een rol spelen bij het ontstaan van LMD. Belangrijke niet-erfelijke factoren die bijdragen aan het ontstaan van LMD zijn gevorderde leeftijd en een ongezonde leefstijl (roken, eenzijdige en ongezonde voeding). Een andere belangrijke factor bij het ontstaan van LMD is je genetische achtergrond. Deze genetische factoren zijn erfelijk: je erft de ene helft van je biologische vader en de andere helft van je biologische moeder. De erfelijkheid van LMD is zeer complex. LMD wordt niet veroorzaakt door één enkele erfelijke factor of te wel een enkele variatie in het erfelijk materiaal, maar door een combinatie van heel veel erfelijke factoren. Hoe werkt dit precies?

Erfelijkheid van LMD

“Is LMD erfelijk?”, is een vaak gestelde vraag in de spreekkamer van de oogarts. Het antwoord hierop is “Ja, LMD is in grote mate erfelijk”. Maar hoe weten we dit eigenlijk? De eerste aanwijzingen voor erfelijke betrokkenheid bij LMD komen voort uit onderzoek bij tweelingen. Maar ook onderzoeken in families en onderzoeken met grote aantallen LMD-patiënten en gezonde controlepersonen hebben gezorgd voor het ontrafelen van een groot deel van de erfelijke achtergrond van LMD.

Variaties in het erfelijk materiaal kunnen leiden tot ziekte

Ons erfelijk materiaal, ook wel DNA genoemd, bevat de code voor de bouwstenen (eiwitten) van ons lichaam. In ons DNA liggen meer dan 20.000 genen, en ieder gen codeert voor een bepaalde erfelijke eigenschap. Zo is er een gen dat codeert voor oogkleur, maar er zijn ook genen die coderen voor verschillende biologische processen in het lichaam. Van elk gen heeft ieder individu er twee: één van vader en één van moeder. DNA bevat vele variaties. Alle variaties in een persoon tezamen zijn uniek en maakt ieder persoon uniek in zijn verschijning. De meeste van deze variaties komen veel voor in de bevolking. Als een variatie zeldzaam is in de bevolking en een effect heeft op de erfelijke eigenschap, dan spreken we van een mutatie.

Een DNA-variatie (zowel veelvoorkomend als zeldzaam) kan leiden tot een verhoogd risico op een bepaalde aandoening. Als een bepaalde DNA-variatie vaker voorkomt bij patiënten dan bij gezonde controlepersonen, dan is deze DNA-variatie risicogevend (afbeelding 1). Andersom kan een DNA-variatie ook beschermend zijn, als deze vaker voorkomt bij controlepersonen dan bij patiënten.

Zo is uit onderzoek gebleken dat er in totaal 52 DNA-variaties een rol spelen bij LMD, waarbij sommige variaties risicogevend en andere variaties beschermend zijn.1 Dit betekent dat niet één variatie in een bepaald gen leidt tot een verhoogd risico op het ontstaan van LMD, maar dat de combinatie van meerdere variaties in meerdere genen tezamen het erfelijk risico bepalen voor LMD.

width=
DNA-variatie bij gezonde personen en bij LMD-patiënten

Het complementsysteem is één van de belangrijkste biologische mechanismen betrokken bij LMD

De 52 DNA-variaties die een rol spelen bij LMD zijn verdeeld over verschillende genen. Dit zijn genen die onder andere een rol spelen in het complementsysteem, een onderdeel van ons natuurlijke afweersysteem. Daarnaast zijn er genen die een rol spelen bij de vetstofwisseling, bij het geven van stevigheid en structuur aan weefsels (de zogenaamde extracellulaire matrix), en bij een aantal overige systemen. Met name het complementsysteem speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van LMD. Het complementsysteem heeft als functie het herkennen en opruimen van ziekteverwekkers. Als dit systeem niet op tijd wordt uitgezet, dan kan het ook lichaamseigen cellen aanvallen. Uit onderzoek is gebleken dat patiënten met LMD een verhoogde activiteit van het complementsysteem hebben in vergelijking met gezonde controlepersonen.2 Hoe kan deze kennis ons verder helpen?

Het complementsysteem als aangrijpingspunt voor toekomstige behandelingen voor droge LMD

Waar de natte vorm van LMD behandeld kan worden met ooginjecties met een remmer van bloedvatvorming (Avastin, Lucentis, Eylea), is er voor de droge vorm van LMD tot op heden nog geen behandeling beschikbaar. Wereldwijd worden er veel klinische studies gedaan naar nieuwe behandelingen voor de droge vorm van LMD. Bij deze klinische studies ligt de focus met name op remming van het complementsysteem, omdat LMD-patiënten een verhoogde activiteit van het complementsysteem hebben. Bij deze klinische studies wordt onderzocht of remming van het complementsysteem het voortschrijden van de ziekte kan afremmen. Vanwege de belangrijke rol van het complementsysteem bij LMD wordt bij een aantal van deze klinische studies geselecteerd op LMD-patiënten die bepaalde genetische variaties dragen in het complementsysteem. Voorbeelden hiervan zijn klinische studies bij LMD-patiënten met DNA-variaties in de complementgenen CFH (complement factor H) en CFI (complement factor I).3,4

width=
Weergave genetische risicoscore

Genetische risicoscore

Hoe werkt een genetische risicoscore en wat is het nut ervan? In recent onderzoek is gekeken naar het ontwikkelen van een genetische test voor LMD.5 Het erfelijk risico op LMD kan uitgedrukt worden in een genetische risicoscore. Deze score is een optelsom van de 52 DNA-variaties die we eerder genoemd hebben in dit artikel. 29 van de 52 DNA-variaties zijn risicogevend voor LMD en verhogen de score. De andere 23 van de 52 DNA variaties zijn beschermend voor LMD en verlagen de score. Om een persoonlijke genetische risicoscore te bepalen, bekijken we alle 52 DNA-variaties (zogenaamde genotypes) van één persoon en bepalen per DNA-variatie of die persoon de variatie draagt. Omdat je ieder gen twee keer hebt (één keer van je moeder en één keer van je vader), zijn er drie mogelijkheden: een persoon heeft de DNA-variatie niet, een persoon draagt de DNA-variatie één keer of een persoon draagt de DNA-variatie twee keer. Als we alle 52 genotypes van een persoon weten, dan kunnen we uiteindelijk één score berekenen: de genetische risicoscore (GRS) (afbeelding 2). Naast de GRS kunnen we met de genetische test ook kijken naar zeldzame DNA-variaties in de complementgenen, die soms maar bij een enkele persoon voorkomt, omdat we weten dat sommige van deze variaties het risico op LMD sterk kunnen verhogen.6-11

Hoogte van de GRS

Om een beter beeld te geven van wat de GRS inhoudt en om te bepalen wanneer een score hoog of laag is, hebben onderzoekers de GRS van een grote groep LMD-patiënten en gezonde controlepersonen berekend en de resultaten in afbeelding 3 weergegeven. In deze afbeelding is de verdeling van de scores weergegeven bij de personen zonder, met een vroeg en met een gevorderd LMD. Personen met de gevorderde vorm van LMD (natte LMD of droge LMD met slijtage) hebben hogere scores dan personen met de vroege vorm van LMD. De laagste scores werden gezien in gezonde controlepersonen. Echter, er werd ook een bepaalde mate van overlap gezien tussen de scores (afbeelding 3).5,12 Dit betekent dat de GRS niet een nauwkeurig onderscheid kan maken tussen patiënten en gezonde controlepersonen. De GRS kan dus niet gebruikt worden om te bepalen of iemand LMD of geen LMD heeft. De GRS kan wel een indicatie geven of iemand een GRS heeft die vaker of juist minder vaak voorkomt bij patiënten dan bij gezonde controlepersonen. De GRS kan dus een indicatie geven voor het genetisch risico voor LMD.

width=
Verdeling van de genetische risicoscores (GRS) in een grote groep LMD-patiënten en gezonde controlepersonen. 4A laat de verdeling zien van de scores per GRS-categorie en 4B laat de verdeling van de GRS zien per ziektestadium (afgeleid van De Breuk et al, 2020).5

Wat zijn mogelijke toepassingen van genetische testen voor LMD?

Momenteel maken genetische testen voor LMD geen onderdeel uit van de standaard klinische zorg, omdat er onder andere nog geen behandeling voor LMD is waarbij een genetische test noodzakelijk is. Echter, als in de toekomst uit klinische studies blijkt dat nieuwe geneesmiddelen succesvol zijn in het remmen van het ziekteproces bij LMD-patiënten met een bepaalde genetische achtergrond, dan zouden genetische testen wel van toegevoegde waarde kunnen zijn voor de klinische zorg. Hoewel er nog geen behandeling beschikbaar is voor de droge vorm van LMD, kan het aanpassen van de leefstijl wel een gunstige invloed hebben op het voortschrijden van de ziekte bij patiënten met een bepaalde genetische achtergrond. Zo blijkt uit onderzoek dat de kans op de gevorderde vorm van LMD vijftien keer zo hoog is als je een hoog genetisch risico hebt met een gezonde leefstijl, maar dat deze kans tot vijfendertig keer zo hoog is bij een hoog genetisch risico met een ongezonde leefstijl (afbeelding 4).12 Momenteel is het aanpassen van de leefstijl het enige dat patiënten zelf kunnen ondernemen om het risico op het voortschrijden van de ziekte te vertragen. Een GRS zou hierbij motiverend kunnen werken: als iemand weet dat hij/zij een hoog genetisch risico heeft, dan kan hij/zij gemotiveerder zijn om zijn/haar leefstijl aan te passen en het risico te verlagen.

width=
risico op gevorderde vorm van LMD in relatie met leefstijl

Wanneer is de genetische test beschikbaar en wie komen daarvoor in aanmerking?

Momenteel wordt er hard gewerkt aan het ontwikkelen van een genetische test om de risicoscore voor LMD te bepalen. Het is nog onduidelijk wanneer de genetische test aangeboden kan worden aan zowel patiënten met LMD als familieleden van patiënten met LMD om hun erfelijk risico op LMD te laten bepalen. Omdat er nog geen behandeling voor LMD is waarbij een genetische test noodzakelijk is, wordt de genetische test momenteel niet vergoed door de zorgverzekeraar. Bovendien is het in Nederland wettelijk verboden om in een ziekenhuis een genetische test commercieel aan te bieden. Er wordt momenteel onderzocht of het toch mogelijk is om de genetische test aan te bieden aan mensen met LMD en hun familieleden om hun een extra motivatie te geven om hun leefstijl aan te passen. Als klinische studies aantonen dat nieuwe geneesmiddelen voor LMD succesvol zijn bij patiënten met een bepaalde genetische achtergrond, dan zal de genetische test aangeboden gaan worden aan patiënten met LMD als onderdeel van de klinische zorg.

Er is wel een ander soort genetische test waarin gekeken wordt naar genetische varianten die een erg sterk verhoogd risico geven op LMD, maar die beperkt zich tot enkele genen. Deze genetische test wordt in het Radboudumc door oogartsen die gespecialiseerd zijn in LMD aangevraagd, en wordt door de zorgverzekeraar vergoed (je betaalt wel je eigen risico als deze nog niet op is). Deze genetische test wordt met name aangevraagd voor patiënten die op jonge leeftijd tekenen van LMD hebben of voor LMD-patiënten uit grote families waarin veel LMD voorkomt.

Tot op heden is het aanpassen van de leefstijl en het nemen van voedingssupplementen (AREDS2-formule) het enige wat patiënten zelf kunnen ondernemen om hun risico op LMD te verlagen of het voortschrijden van LMD te vertragen. Een persoonlijk risicoprofiel (waar de GRS onderdeel van is) zou hierbij motiverend kunnen werken.

Referenties

  1. Fritsche LG, IgI W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet 2016;48(2):134-43.
  2. Smailhodzic D, Klaver CC, Klevering BJ, et al. Risk alleles in CFH and ARMS2 are independently associated with systemic complement activation in age-related macular degeneration. Ophthalmology 2012;119(2):339-46.
  3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04246866
  4. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2019-003421-22/GB
  5. De Breuk A, Acar IE, Kersten E, et al. Development of a Genotype Assay for Age-Related Macular Degeneration: The EYE-RISK Consortium. Ophthalmology 2020. Doi: 10.1016/j.ophtha.2020.07.037
  6. Geerlings MJ, de Jong EK, den Hollander AI. The complement system in age-related macular degeneration: A review of rare genetic variants and implications for personalized treatment. Mol Immunol 2017;84:65-76.
  7. Seddon JM, Yu Y, Miller EC, et al. Rare variants in CFI, C3 and C9 are associated with high risk of advanced age-related macular degeneration. Nat Genet 2013;45(11):1366-70.
  8. Van de Ven JP, Nilsson SC, Tan PL, et al. A functional variant in the CFI gene confers a high risk of age-related macular degeneration. Nat Genet 2013;45(7):813-7.
  9. Wagner EK, Raychaudhuri S, Villalonga MB, et al. Mapping rare, deleterious mutations in Factor H: Association with early onset, drusen burden, and lower antigenic levels in familial AMD. Sci Rep 2016;6:31531.
  10. Yu Y, Triebwasser MP, Wong EK, et al. Whole-exome sequencing identifies rare, functional CFH variants in families with macular degeneration. Hum Mol Genet 2014;23(19):5283-93.
  11. Zhan X, Larson DE, Wang C, et al. Identification of a rare coding variant in complement 3 associated with age-related macular degeneration. Nat Genet 2013;45(11):1375-9.
  12. Colijn JM, Meester M, Verzijden T, et al. Genetic risk, lifestyle, and AMD in Europe. The EYE-RISK consortium. Ophthalmology 2020. Doi: 10.1016/j.ophtha.2020.11.024